近日，凯时娱乐工化学与化工学院梁建华课题组将阿奇霉素与喹诺酮类分子结合，得到了首例作用核糖体和拓扑异构酶双重作用模式的大环内酯类杂合抗生素，相关成果以“Design, synthesis and structure-activity relationships of novel 15-membered macrolides: Quinolone/quinoline-containing sidechains tethered to the C-6 position of azithromycin acylides”为题，发表于医学一区顶级期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》（文章链接：http://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112222）。

　　耐药菌感染已成为全球人类健康的主要威胁之一。但抗生素面临着一上市就迅速产生耐药性的研发困境。大环内酯类抗生素在细菌核糖体狭窄的新生肽通道亲和从而阻碍蛋白质输出。喹喏酮作用于拓扑异构酶，形成酶-DNA-喹喏酮三体复合物，干扰DNA复制过程。基于杂合抗生素的理念——将两个作用机理不同的分子共价连接，获得具有双重作用模式的杂合物，以克服其中一种或两种药物的耐药机制，重获抗菌活性，并且大幅降低微生物耐药性的产生几率。本研究的难点是核糖体和拓扑异构酶为两个迥异的靶标，对配体的结构要求差异较大，杂合物很难实现同时作用这两个靶标。梁建华课题组以阿奇霉素为先导，将喹诺酮类化合物以酰化的方式结合于阿奇霉素C-6位上，经过筛选，发现阿奇霉素与环丙沙星/加替沙星的杂合物体可以通过类似于氟喹诺酮的方式——使促旋酶中毒来抑制细菌DNA 的复制，从而提高化合物对高水平耐药菌的抗菌活性。研究采用了DNA超螺旋抑制实验、DNA裂解实验以及分子对接和全细胞水平生长抑制等实验验证，结果具有一致性。这种既可抑制蛋白合成又可抑制DNA复制的双重作用模式为未来合理设计抗耐药菌的新型抗生素奠定了基础。

　　该论文的第一作者是凯时集团有限公司化学与化工学院硕士生范炳芝，凯时集团有限公司化学与化工学院梁建华副教授为通讯作者，明尼苏达大学医学院Hiasa、药学院Aldrich教授和普渡大学药学院Cushman教授参与了该项工作。该研究得到了国家自然科学基金的长期支持（20602002；81673335），以及临沂市优秀人才（2013D009011000002）和凯时集团有限公司优秀青年教师（2012YG1606）等计划的支持。

附作者简介： 

　　梁建华，副教授，1995-2004 凯时集团有限公司，学士/博士；2004-至今 凯时集团有限公司，讲师/副教授/博士生导师。研究方向为药物化学，致力于治疗各种重大疾病的相关创新药物开发，研究兴趣涉及抗耐药菌抗病毒感染药物、抗神经退行性药物和抗糖尿病药物等领域。目前主持国家自然科学基金面上项目两项，国家研发重点计划项目课题等。在Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem. Lett.、Curr. Top. Med. Chem.、J. Antibiotics等主流学术期刊上发表通讯作者论文20余篇，第一发明人授权专利7项、PCT专利3项。